Naka lab

CiRA, Kyoto Univ.

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研究成果

これまでの研究成果

iPS細胞は私たちの体の様々な細胞へ分化でき、次世代の再生医療への応用が期待されている。ヒトの皮膚細胞から樹立した線維芽細胞に4つの因子をレトロウイルスを用いて導入することでiPS細胞を得ることができる。これら4つの因子(Sox2, Oct3/4, Klf4, c–Myc)は遺伝子の発現を制御する転写因子として知られており、体細胞に発現させることで細胞内の遺伝子発現状態を変化させ、核の初期化を起こすものと考えられている。

iPS細胞は細胞移植以外にも疾患特異的iPS細胞を用いることで今までは難しかった病態解析や薬効の検討、毒性試験、および新薬スクリーニングなどが行えることから非常に大きな可能性を秘めていると考える。

iPS細胞のがん化と原癌遺伝子Mycの関わり

iPS細胞の医療への応用を達成するには安全性の確保が急務となっている。マウスiPS細胞の研究からiPS細胞作製に用いているレトロウイルス由来のc–Mycが原因で腫瘍を形成することが分かってきている。レトロウイルス由来のc-MycはiPS細胞になる過程でその発現は抑えられることが分かっている(この発現抑制が質の良いiPS細胞の指標の一つである)。できたiPS細胞からキメラマウスを作った場合にメカニズムは不明だがレトロウイルス由来のc-Mycの再活性化が起きてマウスの体の中で腫瘍が形成される。全てではないが、iPS細胞誘導に用いているレトロウイルスc-Mycががん化の原因の一つである。

Mycを用いないiPS細胞樹立方法の確立

通常の4因子を用いる方法を改良することでレトロウイルスc-Mycを用いずにiPS細胞を樹立することが可能になった。マウス・ヒト共にiPS細胞が樹立でき、それらの性質はES細胞と同様であった。このことからがん化リスクの低いiPS細胞の作製方法が確立された。しかしながら最近の研究結果から、c–Mycを用いずにiPS細胞を樹立することは可能であるが非常に効率が悪いこと、できたiPS細胞の質が問題となっている。

L-Mycを用いた効率的で安全なiPS細胞の樹立

前述の問題を解決するためにc-Myc代替因子の探索を行い、Mycファミリーに属するL-Mycを同定した。L-Mycを用いた場合c-Mycに比べ5–10倍の効率でヒトiPS細胞を樹立することが可能となった。また、マウスL–Myc iPS細胞を用いた腫瘍化リスクの検定結果からはc-Mycのような明らかな腫瘍形成能は認められなかった。つまり、L–Mycを用いることで「安全な」iPS細胞を「効率良く」樹立する事が可能になったと考える。最近報告されたエピソーマルベクターを用いたiPS細胞の樹立の際にもc-MycではなくL-Mycが用いられている(Okita et al. 2011 Nat Methods)。

ECAT15遺伝子の機能解析

ECAT (Ecell associated transcripts) 遺伝子は2003年に山中研から報告されたES細胞に特異的に発現する遺伝子群の総称である(Mitui K et al. 2003 Cell)。ECAT15はその中に含まれる遺伝子で初期胚発生やES細胞の機能に重要な働きをすることが予想されてきた。現在我々はECAT15ノックアウトマウスを作製しその機能解析を進めている。また、この研究から得られた結果はiPS細胞にも応用できると考え、鋭意研究を進めている。このようにiPS細胞に直接関わらずとも、幹細胞研究で重要と思われる事象についても積極的に研究を行っている。

中川グループのこれまでの仕事内容の簡単な説明スライド