パーキンソン病のiPS細胞治療において自家移植では免疫反応がおこらない可能性が大きい 霊長類にて初めて実証
森実飛鳥助教(京都大学CiRA臨床応用研究部門)、高橋淳教授(京都大学CiRA臨床応用研究部門)らの研究グループは、霊長類(カニクイザル)を用いて、iPS細胞から作製した神経細胞を脳に移植し、自家移植(自分自身の細胞を移植すること)と他家移植(同じ種の別個体の細胞を移植すること)における免疫応答の影響を調べ、自家移植では免疫応答がおこらない事を霊長類にて初めて実証しました。
本研究成果は2013年9月26日正午(米国東海岸時間)に米国科学雑誌「Stem Cell Reports」で公開されました。
ポイント
・健常な霊長類(カニクイザル)を用い、自家移植と他家移植での、iPS細胞由来ドパミン産生神経細胞移植後の免疫反応と細胞生着を比較検討した。
・他家移植では免疫反応がみられたが、自家移植ではほとんど免疫反応がなかった。
・パーキンソン病のiPS細胞による細胞移植治療の臨床応用に向けて、免疫学的観点からは、自家移植が有望であることの科学的根拠を初めて示した。
1. 要旨
2. 研究の背景
3. 研究結果
Fig. 1 移植細胞と移植を受けるサルの組み合わせNo.は個体識別番号
Fig. 3 移植後の脳におけるミクログリアの様子(抗MHC-II抗体による染色)
黒く染まっている部分がミクログリア。それぞれのペアにおいて他家移植のほうが、より多くのミクログリアが移植された細胞近辺に集まっていることが分かる。矢頭:移植部位
4. 本研究の意義と今後の展望
iPS細胞の出現によって自家移植が可能になりましたが、霊長類において本当に免疫反応が起こらないのか、他家移植と比べてどれくらい違いがあるのかについては明らかにされていませんでした。本研究では、健常な霊長類を用いて、自家移植と他家移植における免疫反応や細胞生着数を直接比較することによって、パーキンソン病の臨床応用に向けては、自家移植のほうが望ましいことをデータとして初めて示したことに意義があります。免疫抑制剤を用いなくても免疫反応がなくiPS細胞から作製したドパミン産生神経細胞がよく生着していたという結果は、iPS細胞を用いた脳への神経細胞自家移植では免疫抑制の必要がないという方針を立てる上で重要な意味をもちます。一方、他家移植でも免疫抑制剤を用いずとも細胞がすべて拒絶されるわけではなく、多くのドパミン神経細胞が生着することが明らかになりました。もともと脳は免疫反応が弱い臓器として知られているのである程度予想できたことですが、自家移植との直接比較で違いを示すことができたことに意義があります。また今回の実験で、PETを用いて経時的に免疫反応を監視できることが確認できたので、患者さんに免疫抑制剤を投与するさいに、投与量の検討に用いることが期待されます。
今回の研究では、免疫反応と細胞生着の点で自家移植の有用性が証明されましたが、自家移植ではコストや時間がかかるという問題点があります。また、パーキンソン病の患者さんから作製したドパミン神経細胞が正常に機能するのかどうかという点も検証する必要があります。今回の研究で自家移植と他家移植の違いが明らかになったので、HLA型を合わせたiPS細胞による他家移植で免疫反応がどの程度軽減されるのかが今後の課題です。
Fig. 4 本研究の成果
iPS細胞から作製したドパミン産生神経細胞の自家移植と他家移植を比較し、自家移植では免疫反応がほとんどおきずにドパミン産生神経細胞が生着していることを明らかにした。また、他家移植では免疫反応がわずかに起こっていたものの、ドパミン産生神経細胞の生着が認められた。
5. 論文名、著者およびその所属
・論文名
・ジャーナル名
・著者
Asuka Morizane1, Daisuke Doi1, Tetsuhiro Kikuchi1, Keisuke Okita1, Akitsu Hotta1,2,3, Toshiyuki Kawasaki4, Takuya Hayashi4, Hirotaka Onoe4, Takashi Shiina5, Shinya Yamanaka1,6, Jun Takahashi1,7,8*
・所属
1. 京都大学iPS細胞研究所
2. 科学技術振興機構 さきがけ
3. 京都大学物質–細胞統合システム拠点
4. 理化学研究所ライフサイエンス基盤研究センター
5. 東海大学医学部
6. グラッドストーン研究所
7. 京都大学再生医科学研究所
8. 京都大学大学院医学研究科
6. 本研究への支援
本研究は、下記機関より資金的支援を受けて実施されました。
・文部科学省「再生医療の実現化ハイウェイ」
・内閣府「最先端研究開発支援プログラム(FIRST)」
・清水免疫学・神経科学振興財団
7. 用語説明
注1) ミクログリア
脳や脊髄に存在するグリア細胞の一種。脳内をパトロールし、神経細胞の異常を感知したら修復を助け、細菌などの異物を攻撃するなど、免疫防御反応を担う。
注2) ドパミン産生神経細胞
神経細胞の一種で、神経伝達物質としてドパミンを放出する。多くのパーキンソン病では、中脳黒質にあるドパミン産生神経細胞の変性が主な病理として知られている。
注3) レトロウイルスベクター
ベクターとは、細胞外から内部へ遺伝子を導入する際の「運び屋」を指す。ウイルス由来のベクターは、遺伝子導入効率の高さから盛んに開発されてきた。目的遺伝子をウイルスに組み込み、細胞に感染させることにより遺伝子を導入する。レトロウイルスベクターは、このウイルスベクターの1種類として確立されたもので、宿主の細胞に感染したあと、宿主のDNAのなかに入り込み、自らのウイルスを増殖させる性質を利用するものである。
注4) エピソーマルプラスミドベクター
目的の遺伝子を細胞内部へと導入するためのベクター(運び屋)の一種の環状DNA。宿主DNA(染色体)の中に遺伝子を入り込ませずに細胞内で自律的に増殖する。
注5) PET
プラスの電気を帯びた電子を放出する同位元素(アイソトープ)で標識された薬剤を注射し、体内分布を特殊なカメラで断層撮影する装置。生体の機能を画像化でき、がんの性質などの検査に有用な診断機器。
注6) MRI
核磁気共鳴という原理を利用して生体内の断面画像を解析できる方法。CT検査に比べより高解像度の3次元情報を得ることができる。