田邊剛士研究員、高橋和利講師、山中伸弥教授らの研究グループは、ヒト細胞の初期化過程を詳細に解析し、iPS細胞^注1）の作製を阻害している大きな要因が初期化^注2）の成熟過程にあることを示しました。また、LIN28^注3）が初期化過程の成熟を促進することによりiPS細胞の誘導効率を上昇させることを見出しました。本論文は米国科学雑誌『PNAS』のオンライン版に6月24日の週に掲載されました。

　iPS細胞は体細胞に4つの初期化遺伝子 (OCT3/4, SOX2, KLF4, c-MYC ; OSKM) を発現させることで作ることができますが、iPS細胞の作製効率は0.2%以下と非常に低いことが分かっています。この原因として、初期化が多くの細胞で始まるのか、あるいはごく限られた細胞でのみ始まるのかは明確にされていません。

　本研究では、初期化され始めた細胞でTRA-1-60という表面抗原が特異的に発現することを見出し、それを指標にして初期化効率を経時的に定量しました。その結果、体細胞の初期化は遺伝子が導入された多くの細胞 (12~24%) で始まっていることが分かりました。しかし、初期化が完了し最終的にiPS細胞になる効率は0.2%程度であることから、初期化の開始ではなく、それ以降のプロセスが障壁となっていると仮説を立てました。TRA-1-60陽性の細胞を詳細に解析した結果、75%以上の細胞が初期化される前の状態に逆戻りしiPS細胞にはなれないことが分かりました。また、初期化効率を改善することが知られているLIN28はこの体細胞への逆戻りを防ぎ、iPS細胞の作製効率を上げることが分かりました。

　本研究の成果は、iPS細胞の樹立効率の低さのメカニズムの一端を明らかにしました。初期化の開始よりも成熟を促進させることが効率の良いiPS細胞の樹立につながると考えられます。今後、成熟過程を促進する遺伝子や化合物の探索により更なる効率の改善が期待されます。

1. 論文名
   Maturation, not initiation, is the major roadblock during reprogramming toward pluripotency from human fibroblasts
   • doi: 10.1073/pnas.1310291110
2. ジャーナル名
   Proceedings of the National Academy of Sciences
3. 著者
   Koji Tanabe¹, Michiko Nakamura¹, Megumi Narita¹, Kazutoshi Takahashi¹, Shinya Yamanaka^1,2
4. 著者の所属機関
   1. 京都大学 iPS細胞研究所(CiRA)
   2. グラッドストーン研究所